深析博论 | 十年磨一剑！一款中药新药的研发始末

    近年来，国家陆续出台中药科技产业支持政策，2020年3月30日，国家市场监督管理总局公布新的《药品注册管理办法》，同年10月国家药品监督管理局发布了《中药注册分类及申报资料要求》，对中药新药研发提出了新的要求。特别是在去年抗击新冠疫情的过程中，莲花清瘟等中成药产品一度脱销，彰显了中医药在重大疾病防治中不可或缺的重要作用，也为中药新药研发带来新的发展机遇。


    在第四届粤港澳大湾区生物医药创新高峰论坛--创新药与临床试验分论坛上，中药新药研发专家、暨南大学教授王一飞就以《创新中药“虎贞清风”胶囊研发历程》为专题，向与会者介绍了中药1.1类新药虎贞清风胶囊的研发历程和经验做法。

    众所周知，中医用药不管是中成药还是汤药，很少用单味药，而大多采用复方配伍，且中药配伍讲究君臣佐使。方剂组成琳琅满目，既有严格的原则性，又有极大的灵活性。如何做到在增减药味的同时还能不改变药效，对中药新药研发是一项极具有挑战的课题。

    王一飞教授回忆道，虎贞清风胶囊配方实际上源自于老中医的经验方，最初有八九味药，但由于药味过多，审批相对也会比较麻烦，为了将药味简化并保持药效，王一飞团队花费了大量的时间做试验，最终将这八九味中药简化为四味，而这四味药也就成了现在的方剂：虎杖、车前草、女贞子和蜂房。

    药味简化之后，方解也尤为重要。

    2021年10月，CDE发布了《中药新药复方制剂中医药理论申报资料撰写指导原则（试行）》《古代经典名方中药复方制剂说明书撰写指导原则（试行）》，均要求申请人对所申报的处方以中医药理论为指导，围绕主治病证的病因病机和治则治法，用规范的中医药术语阐释组方原理，对处方药味与病证一致进行论述，即谓“方解”。方解的核心是对病证病因病机进行阐述，对药物治疗方案和具体用药的论证。
    因此，方解能否通过审评显得至关重要。王一飞教授团队专门委托广州暨南大学医学院第一附属医院著名中医内科专家张荣华教授为虎贞清风胶囊做方解，最终也得到了审评专家的认可。

    无论是来源于天然植物、动物，还是矿物提取物的中药，其稳定性跟产地有很大的关系。

    “尽管只有四味药，但在研发过程中也走了不少弯路，尤其是车前草和蜂房。”回忆起药材采集过程，王一飞颇为感慨，团队找遍了全国各地的车前草，但发现含量参差不齐并且达不到已定的标准。一方面是产地不同导致含量不同，另一方面则是由于已定标准过高，导致一直达不到要求。

    “在研发过程中涉及一些需要制定的标准时，不能定的太高，也不能定的太低，要通过试验找到适宜的标准值，这对含量的稳定性也颇为关键。”

    确定好药材来源后，提取纯化及制剂工艺是中药新药研发的重要内容，其工艺设计应基于临床功效的表达方式，即处方的功效表达路径。对此，王一飞教授团队也进行了探索和尝试，考虑到后期的工业化生产，他们从最原始的小试水提，转变为以70%的乙醇提取。

    “回溯整个生产工艺的研发过程，相对而言是比较顺利的。但需要注意的是，从实验室到中试再到放大生产的过程中，对于所有的过程尤其是转移改变的过程，都要有一个详细规范的记录，以便符合审评的要求。同时中药新药研发的工艺设计应基于从处方有效性获取的角度，科学合理地进行提取纯化及制剂工艺设计、工艺路线筛选和工艺参数优化，最后确定合理的提取纯化和制剂工艺。”王一飞教授如是说。

    中药新药源于临床，最后还要回归临床，临床始终是中药新药研发的核心环节。

    2008年，获国家药监局药品审评中心临床试验许可，虎贞清风胶囊项目正式启动临床试验。2010年8月至2017年2月，虎贞清风胶囊Ⅱ期、Ⅲ期多项临床试验相继展开，均采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的试验设计方法。虎贞清风胶囊的临床试验结果未辜负业界期望。临床试验结果表明，虎贞清风胶囊能有效缓解关节疼痛、关节肿胀、关节发热、关节活动不便等临床症状。